Leczenie Alkoholizmu, Współuzależnień, DDA

Opis

Farmakoterapia uzależnienia od alkoholu – aktualne standardy i perspektywy Data: 2011-02-11 Źródło: "TERAPIA" (250) , Strona 48-51 Dr n. med. Bogusław Habrat Zespół Profilaktyki i Leczenia Uzależnień IPiN w Warszawie Kierownik: dr n. med. Bogusław Habrat Farmakoterapia jest stosowana w różnych stanach (np. zespoły abstynencyjne) i powikłaniach uzależnienia od alkoholu (np. stany depresyjne, przewlekle psychozy alkoholowe, zespół Wernickego-Korsakowa), ale w niniejszym opracowaniu zagadnienie to zostało ograniczone do zapobiegania nawrotom, wydłużania abstynencji, zmniejszania ilości wypijanego alkoholu oraz zmniejszania szkód, a także poprawy jakości życia. Miejsce farmakoterapii w leczeniu uzależnienia od alkoholu Uzależnienie od alkoholu uważa się za zaburzenie o złożonej etiologii i patogenezie i jako takie wymaga kuracji kombinowanej, składającej się z elementów oddziałujących na większość czynników etiopatogenetycznych. Mimo iż uważa się, że w patogenezie uzależnienia od alkoholu 65–75% składowych to czynniki biologiczne, obecnie główną formą leczenia są oddziaływania psychoterapeutyczne o różnej orientacji teoretycznej. Dzięki postępom neurobiologii wiedza o podstawowych mechanizmach uzależnienia od alkoholu jest spora, a farmakolodzy wypróbowali ok. 150 substancji, z których część okazała się mieć wpływ na zmniejszenie spożycia alkoholu przez zwierzęta doświadczalne. Część leków, jak np. akamprozat i naltrekson, znalazła zastosowanie kliniczne w leczeniu uzależnienia od alkoholu, w stosunku do innych leków dopiero jest gromadzona wiedza kliniczna, przy czym wyniki badań eksperymentalnych nad niektórymi lekami zachęcają do pogłębionych badań. Zgodnie z zasadą oferowania pacjentom terapii najbardziej skutecznej, akamprozat i naltrekson (a także inne badane leki) stosuje się jako „dodatek” do psychoterapii, w celu wzmacniania jej skuteczności. Wykazano, że farmakoterapia dodana do psychoterapii zwiększa jej skuteczność w porównaniu z grupą pacjentów, którzy byli leczeni wyłącznie metodami psychoterapeutycznymi (1). W odniesieniu do naltreksonu stwierdzono, że jest on skuteczny tylko z niektórymi rodzajami psychoterapii, a stosowany bez niej jest niewiele bardziej skuteczny niż placebo (2). Niezależnie od tego, iż zaleca się stosować oba leki jako poprawiające skuteczność psychoterapii, w praktyce klinicznej mamy do czynienia z wieloma pacjentami, którzy z różnych powodów nie chcą lub nie mogą korzystać z psychoterapii, a godzą się na leczenie farmakologiczne. W stosunku do nich można stosować oprócz farmakoterapii pewne minimalne oddziaływania edukacyjne i behawioralne. Cele leczenia uzależnienia od alkoholu Zagadnienie to jest przedmiotem kontrowersji i sporów ideologicznych, teoretycznych i pragmatycznych. Po klęsce promowania wyuczania tzw. picia kontrolowanego, w zasadzie odstąpiono od realizacji tego celu, a dominującym celem psychoterapeutów jest doprowadzenie pacjenta do całkowitej, długotrwałej abstynencji. Dla części terapeutów jest to tylko wskaźnik, na ile pacjent w trakcie terapii nabył umiejętność radzenia sobie m.in. z negatywnymi emocjami, stresem, naciskiem otoczenia czy pojawiającym się okresowo głodem alkoholu, w inny sposób niż picie lub przyjmowanie podobnie działających środków (np. benzodiazepin). Dla znacznej części pacjentów cel, jakim jest utrzymywanie całkowitej abstynencji, jest mało atrakcyjny, natomiast większość jest zainteresowana uniknięciem lub zminimalizowaniem konsekwencji picia. U części pacjentów, którzy chcą utrzymywać abstynencję, może to być jednak bardzo trudne lub niemożliwe. Biorąc to pod uwagę, dopuszcza się możliwość realizowania celów mniej ambitnych, polegających na zmniejszeniu konsekwencji picia: wydłużaniu okresów abstynencji, zmniejszaniu ilości wypijanego alkoholu, wcześniejszemu zwracaniu się o interwencję kryzysową, zmniejszeniu liczby hospitalizacji itp. Z tego też względu najczęściej podstawowym celem jest utrzymywanie całkowitej i jak najdłuższej abstynencji, a gdy jest to niemożliwe – zmniejszenie intensywności picia. Metaanalizy skuteczności farmakoterapii Mnogość badań z zastosowaniem farmakoterapii w zapobieganiu nawrotom i/lub zmniejszaniu spożycia alkoholu umożliwiła instytucjom, towarzystwom naukowym i pojedynczym badaczom dokonanie metaanaliz, w których brano pod uwagę głównie badania poprawne pod względem metodologicznym (badania kontrolowane, podwójne zaślepienie prób, losowy dobór do grup, przyjmowanie ogólnie akceptowanych parametrów) (3,4,5,6,7,8,9). Na podstawie analizy dotychczasowych publikacji stwierdzono, że jedynie w odniesieniu do dwóch leków można mówić o ich udowodnionej skuteczności. Są to: akamprozat i naltrekson. Akamprozat Akamprozat jest pochodną tauryny o budowie zbliżonej do naturalnie występującego neuroprzekaźnika – glutaminianu. Choć obecnie uważa się, że mechanizm działania akamprozatu jest bardziej złożony, zakłada się, iż jego działanie farmakologiczne polega głównie na „modulowaniu” neuroprzekaźnictwa glutaminianergicznego przez blokowanie receptorów NMDA. Akamprozat stosuje się przez rok w dawce 6–8 tabletek á 0,333 g (w zależności od masy ciała). Wykazano, że jego przyjmowanie wiąże się z ok. 2-krotnym zwiększeniem odsetka osób utrzymujących abstynencję przez rok. Akamprozat tylko w małym stopniu wpływa na „głód” (craving) alkoholu. Nie wchodzi w interakcje z alkoholem i innymi powszechniej stosowanymi substancjami, nie jest też hepatotoksyczny. Objawy uboczne (głównie ze strony przewodu pokarmowego i – rzadziej – skóry) są zazwyczaj słabo nasilone i przemijające. Naltrekson Naltrekson jest antagonistą receptorów opioidowych i początkowo zakładano, że jego działanie będzie polegało głównie na wygaszaniu wzmacniania pozytywnego, jakim jest odczuwanie euforii po spożyciu alkoholu. Jest jednak prawdopodobne, że „przeciwalkoholowe” działanie naltreksonu polega głównie na zmniejszaniu głodu alkoholu, choć farmakologiczny mechanizm tego efektu nie jest do końca poznany. Naltrekson stosuje się arbitralnie przez ok. 3 miesiące, ale nie ma przeszkód, by u osób, które były beneficjentami leczenia, a po jego zakończeniu odczuwają głód alkoholu albo miały nawrót picia, stosować ten lek dłużej. Standardowa dawka naltreksonu to 50 mg/dobę, jednak niektóre procedury przewidują dawkowanie po 100 mg co drugi dzień z możliwością stosowania tej podwojonej dawki w „dni zwiększonego ryzyka” (weekendy, dni wypłat, popularne imieniny i inne okazje do picia alkoholu). Beneficjentami leczenia naltreksonem są osoby z bardziej nasilonym głodem alkoholu (naltrekson wpływa głównie na zmniejszenie intensywności picia). Wyniki są znacznie lepsze, gdy wykluczy się z badań osoby niechętnie współpracujące z leczącymi. Ze względu na potencjalną hepatotoksyczność lek wymaga monitorowania parametrów wątroby. Należy zwrócić uwagę na ryzyko interakcji z opioidami (osoby przyjmujące przeciwbólowo lub nielegalnie opioidy, zabiegi z użyciem anestezji opioidowej). Jednym z głównych problemów w leczeniu naltreksonem jest częsty brak współpracy z pacjentami, którzy z różnych względów przerywają przyjmowanie leku. Aby zapobiec temu zjawisku opracowano do głębokich wstrzyknięć i do implantacji (w przypadku tych ostatnich istotnym problemem są reakcje miejscowe, do martwicy włącznie) kilka preparatów o przedłużonym działaniu. Lek do głębokich wstrzyknięć jest bardzo zaawansowany technologicznie i wykazano, że poprawia wyniki i jest dobrze tolerowany (10). Akamprozat a naltrekson W związku z udowodnionym działaniem „przeciwalkoholowym” obu leków, naturalne jest zainteresowanie porównaniem ich skuteczności. Tym bardziej, że generalnie w USA uzyskiwano lepsze wyniki z użyciem naltreksonu niż akamprozatu, a w badaniach europejskich – odwrotnie (11). Wyniki odrębnych badań są trudne do porównania, gdyż stosowana jest inna metodologia (np. naltrekson stosowany jest przez 3 miesiące, a akamprozat przez rok). Wykazano również, że istotny wpływ na wyniki może mieć też procentowy skład pacjentów wg typologii Lescha (12). Metaanaliza wykonana przez Rösner i wsp. (13) wykazała, iż oba leki mają inne profile kliniczne: akamprozat ma większy wpływ na wspieranie i wydłużanie abstynencji, zaś naltrekson w większym stopniu wpływa na zapobieganie intensywnemu piciu. W porównawczych badaniach Rubio i wsp. (14) wykazali, że czas do pierwszego napicia się alkoholu było podobny w obu grupach (naltrekson 44 dni, akamprozat 39 dni), czas do pierwszego nawrotu ocenianego jako wypijanie ponad 5 standardowych porcji alkoholu był dłuższy w przypadku naltreksonu (63 dni) niż akamprozatu (42 dni) (p = 0,02). Po roku abstynencję utrzymywało 41% pacjentów leczonych naltreksonem, a tylko 17% leczonych akamprozatem (p = 0,0009). Podobne różnice wystąpiły w odniesieniu do skumulowanej liczby dni, w których pito alkohol oraz dni intensywnego picia. Terapie kombinowane Oba leki (akamprozat i naltrekson) mają zupełnie odmienny profil farmakologiczny, stąd naturalna jest chęć sprawdzenia, czy stosowanie obu leków nie będzie skutkowało lepszymi wynikami, niż stosowanie każdego z nich z osobna. W badaniach Kiefera i wsp. (15) wykazano, że po 3 miesiącach leczenia w wyniku stosowania terapii kombinowanej abstynencję utrzymywało 73% pacjentów, podczas gdy u leczonych tylko naltreksonem 65%, leczonych tylko akamprozatem 50%, a wśród otrzymujących placebo jedynie 25%. Disulfiram Leczenie dislfiramem jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień w terapii uzależnienia od alkoholu. Lek ten jest stosowany od dziesięcioleci i znalazł zarówno wielu zwolenników (16,17), jak i wielu przeciwników. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności m.in. dehydrogenazy aldehydowej, co w przypadku wypicia alkoholu skutkuje zwiększaniem stężenia toksycznego aldehydu octowego i nieprzyjemnymi objawami, które mają odstraszać od ponawiania eksperymentów z piciem alkoholu. Istotnym problemem jest fakt, iż lek został zarejestrowany w czasach, kiedy wymagania dotyczące wykazania jego skuteczności i bezpieczeństwa były znacznie mniejsze niż obecnie. Stąd też aktualnie nie można sobie wyrobić opinii opartej na dowodach naukowych, czy lek jest skuteczny, czy nie. W większości metaanaliz otrzymał on pozycję leku o prawdopodobnym wpływie na przebieg uzależnienia od alkoholu, ale bez należytego udokumentowania. W związku z faktem, że na rynku są leki i o udowodnionej skuteczności, i dużym bezpieczeństwie, i niebudzące wątpliwości etycznych (wymuszanie abstynencji przez zagrożenie dla zdrowia i życia), wydawało się, że zainteresowanie leczeniem disulfiramem przeminie w sposób „naturalny”. Jednak w ostatnich latach ukazało się kilka prac, w których porównywano skuteczność disulfiramu ze skutecznością akamprozatu i naltreksonu i wykazano przewagę disulfiramu nad obu nowocześniejszymi lekami (18,19). Powyższe dotyczy tylko form doustnych disulfiramu. W odniesieniu do jego implantów panuje dość powszechna opinia, że dotychczasowe preparaty do wszycia podskórnego lub podpowięziowego nie uwalniały disulfiramu w stężeniu wystarczającym do zablokowania aktywności dehydrogenazy aldehydowej. Z tego względu na całym świecie praktycznie zakończono produkcję disulfiramu w postaci implantów. Leki przeciwdepresyjne U podstaw stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu uzależnienia od alkoholu stoi koncepcja samoleczenia, w myśl której jedną z ważniejszych przyczyn sięgania po alkohol są zaburzenia depresyjne i towarzyszące im objawy (np. lęk, bezsenność). Leczenie za pomocą trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) (poza pojedynczymi pozytywnymi próbami z imipraminą i dezypraminą) generalnie okazało się nieskuteczne, a ponadto niosło duże niebezpieczeństwo niekorzystnych interakcji między TLPD a alkoholem. Znaczne zainteresowanie wiązano z grupą leków, które hamowały wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), ponieważ nie tylko nie wchodziły w niekorzystne interakcje z alkoholem, ale były przez osoby uzależnione dobrze tolerowane, działały korzystnie na obniżony nastrój i lęk, zmniejszały kompulsywność i łaknienie, poprawiały funkcje poznawcze. Metaanalizy wykazały jednak, że o ile w leczeniu zaburzeń nastroju współwystępujących z alkoholizmem SSRI wydają się lekami z wyboru, to ich wpływ na wydłużanie abstynencji lub zmniejszanie ilości wypijanego alkoholu jest znacznie mniejszy. Ich jedynym beneficjentem jest wyłącznie podtyp alkoholików ze współwystępującymi zaburzeniami depresyjnymi, ale wpływ ten jest ograniczony (20,21). Inne strategie leczenia uzależnienia od alkoholu – badania eksperymentalne W poszukiwaniu nowych leków, które mogłyby zmniejszać spożycie alkoholu, stosuje się dwie główne strategie: poszukiwanie leków, które mogą wpływać na zaburzenia i objawy współwystępujące z uzależnieniem od alkoholu poszukiwanie substancji lub leków o wpływie na mechanizmy neuroprzekaźnikowe, które odgrywają jakąś rolę w patogenezie uzależnienia od alkoholu. Pierwsza strategia jest głównie reprezentowana przez poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych w celu leczenia („samoleczenia”) objawów sprzyjających piciu alkoholu. Doświadczenia z TLPD są głównie negatywne, natomiast wyniki badań nad zastosowaniem SSRI, choć wykazały częściową użyteczność tej terapii, generalnie przyniosły rozczarowanie. Ostatnio można odnotować próby z bupropionem. Duża liczba przypadków ADHD wśród uzależnionych od alkoholu oraz pozytywne doświadczenia z wpływem leków stymulujących na zmniejszenie używania substancji psychoaktywnych legła u podstaw pojedynczych prób wpływu na parametry alkoholizmu przez podawanie bupropionu oraz atomoksetyny. Kilka prób dotyczyło wpływu na alkoholizm przez stosowanie leków przeciwlękowych, ponieważ różne rodzaje lęku są często opisywane jako przyczyna sięgania po alkohol. W praktyce dotyczyło to tylko buspironu (dwa wyniki pozytywne, dwa negatywne) i SSRI o silnym działaniu przeciwlękowym, a także kwetiapiny. Ponieważ w uzależnieniu od alkoholu istotną rolę odgrywają – co prawda dość specyficzne – natręctwa, oczekiwano, że niektóre leki z grupy SSRI mogą okazać się przydatne, działając poprzez mechanizm zmniejszania natręctw. Dostrzegając pewną paralelność między nawrotowością uzależnienia od alkoholu i przebiegiem choroby afektywnej dwubiegunowej, próbowano stosować leki normotymiczne. W pierwszym rzędzie dotyczyło to soli litu, ale w tym wypadku wyniki okazały się jednoznacznie negatywne. Leczenie karbamazepiną, okskarbazepiną (w tym przypadku skuteczne były tylko duże dawki 1500–1800 mg/dobę) (22) i walproinianami jest ograniczone m.in. ryzykiem interakcji z alkoholem oraz hepatotoksycznością. Lekom z grupy SSRI przypisuje się właściwości anorektogenne i podejrzewa się, że mogą zmniejszać spożycie alkoholu przez niespecyficzny wpływ na całą konsumpcję żywności. Z tymi lekami wiązano również nadzieję, ponieważ mają one właściwość poprawiania niektórych funkcji poznawczych upośledzonych przez picie alkoholu, co teoretycznie powinno zwiększać szanse na efektywność psychoterapii i podejmowanie właściwych decyzji odnośnie picia alkoholu. Ponieważ jedną z relacjonowanych przyczyn sięgania po alkohol jest bezsenność, podejmowano pojedyncze próby leczenia alkoholizmu za pomocą trazodonu. Strategie polegające na próbach wpływania na układy neuroprzekaźnikowe, które odgrywają rolę w patogenezie uzależnienia od alkoholu, skupiły się głównie na układzie serotoninergicznym, gdzie na zwierzętach doświadczalnych wypróbowano ze zmiennymi wynikami niemal wszystkie leki i substancje o działaniu agonistycznym i antagonistycznym na prawie wszystkie podtypy receptorów. Znaczną część tych leków wypróbowano u ludzi z różnymi efektami: najczęściej żadnymi lub mało znaczącymi klinicznie. Stosunkowo najbardziej obiecujące są wyniki z ondansetronem, który jest antagonistą receptorów 5-HT3. Z kolei badania z użyciem ritanseryny i nefazodonu (antagonistów receptorów 5-HT2) przyniosły negatywne wyniki. Wyniki z zastosowaniem leków z grupy SSRI opisano powyżej. Równie mało spektakularne są wyniki leczenia trazodonem. Kolejnym, istotnym z punktu widzenia patogenezy, jest układ dopaminergiczny. W celu jego „naprawy” stosowano wiele różnych leków. Wiadomo, że leki silnie antydopaminowe, jak klasyczne neuroleptyki, powodują raczej zwiększenie spożycia alkoholu. Nie dotyczy to atypowego neuroleptyku – tiaprydu, którego wykorzystanie w leczeniu alkoholizmu przyniosło obiecujące wyniki, jednak badania nie były kontynuowane. Zastosowanie flupentiksolu depot wykazało nie tylko brak pozytywnego wpływu na spożycie alkoholu, ale też mniej osób utrzymywało abstynencję, niż w grupie otrzymującej placebo. Mało użyteczne okazało się stosowanie zwiększającej aktywność dopaminergiczną bromokryptyny, która w przeciwieństwie do badań na zwierzętach, nie miała większego wpływu na spożycie alkoholu u ludzi, a ponadto powodowała znaczące klinicznie objawy niepożądane (nudności i wymioty). Jeszcze gorsze wyniki uzyskano, stosując lizurid. Pewne nadzieje wiąże się z heterogenną grupą leków przeciwdrgawkowych o różnych mechanizmach działania: karbamazepiną, walproinianami, gabapentyną, wigabatryną, a przede wszystkim topiramatem. Interesujące wyniki mogą przynieść badania nad zastosowaniem nowych leków przeciwpsychotycznych o zróżnicowanych mechanizmach farmakologicznych, głównie aripiprazolu (23) i kwetiapiny (24). Warto też wspomnieć o rozważaniach dotyczących wprowadzenia swego rodzaju leczenia substytucyjnego, czyli kontrolowanego podawania leku o właściwościach psychoaktywnych podobnych do alkoholu, ale mniej euforyzującego i mniej toksycznego. Lek taki powinien mieć prawdopodobnie selektywne powinowactwo do podjednostek receptora GABA-ergiczno-benzodiazepinowego, ale nie powinien powodować krzyżowego uzależnienia ani wchodzić w niekorzystne interakcje z alkoholem. Na razie w tym celu próbuje się stosować kwas g-hydroksymasłowy o przedłużonym działaniu, jednak mimo pierwszych pozytywnych doniesień, budzi to duże kontrowersje. Podsumowanie Postępy neurobiologii, farmakologii i farmakoterapii klinicznej spowodowały, że dysponujemy dwoma lekami: akamprozatem i naltreksonem, o udowodnionej skuteczności zwiększania efektywności stosowanej równolegle psychoterapii. Obecnie trwają badania nad doborem każdego z tych leków do profilu klinicznego (współwystępowanie lęku, depresji, głodu alkoholu, typologii), genetycznego (alkoholizm występujący rodzinnie lub sporadycznie, metabolizm naltreksonu) i potrzeb pacjenta (maksymalne wydłużenie abstynencji lub zmniejszenie intensywności picia). Niewykluczone, że renesans będzie przeżywał disulfiram, którego skuteczność można zwiększyć stosowaniem odpowiednich procedur (16,17), a którego porównanie skuteczności z bardziej nowoczesnymi lekami przynosi zaskakujące wyniki. W najbliższym czasie prawdopodobnie zostanie rozstrzygnięta kwestia skuteczności leczenia najbardziej obiecującymi lekami: ondansetronem i topiramatem. Adres do korespondencji: dr Bogusław Habrat Zespół Profilaktyki i Leczenia Uzależnień IPiN ul. Sobieskiego 9, 02–957 Warszawa e-mail: habratb@ipin.edu.pl Piśmiennictwo: Anton R.F., O’Malley S.S., Ciraulo D.A. i wsp.: Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence. The COMBINE Study: a randomized controlled trial. JAMA 2006, 295: 2003–2017. O’Malley S.S., Jaffe A.J., Chang G. i wsp.: Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. A controlled study. Arch. Gen. Psychiatry 1992, 49: 876–880. Srisurapanont M., Jarusaraisin N.: A systematic review of opioid antagonists for alcohol dependence. WHO, Mental Health and Substance Dependence Department 2000. Kranzler H.R., Van Kirk J.: Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001, 25: 1335–1341. Lingford-Hughes A.R., Welch S., Nutt D.J.: Evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance misuse, addiction and comorbidity: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J. Psychopharmacol. 2004, 18: 293–335. Kenna G.A., McGeary J.E., Swift R.M.: Pharmacotherapy, pharmacogenomic, and the future of alcohol dependence treatment, part 1 and 2. Am. J. Health Syst. Pharm. 2004, 61: 2272–2279, 2280–2290. Committee on Practice Guidelines, Area and Component Liaisons: American Psychiatric Association Practice Guidelines: Practice guideline for the treatment of patients with substance use disorders, second edition. Am. J. Psychiatry 2007, 164: 4, suppl. Soyka M., Kranzler H.R., Berglund M., Gorelick D., Hesselbrock V., Johnson B.A., Möller H.-J. & The WFSBP Task Force On Treatment Guidelines for Substance Use Disorders: WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Substance Use and Related Disorders, Part 1: Alcoholism. World J. Biol. Psychiatry 2008, 9: 6–23. Garbutt J.C.: The state of pharmacotherapy for the treatment of alcohol dependence. J. Subst. Abuse Treat. 2009, 36: suppl. 15–23. Garbutt J.C., Kranzler H.R., O’Malley S.S. i wsp.: Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005, 293: 1617–1625. Gastpar M., Bonnet U., Boning J. i wsp.: Lack of efficacy of naltrexone in the prevention of alcohol relapse: results from a German multicenter study. J. Clin. Psychopharmacol. 2002, 22: 592–598. Lesch O.M., Riegler A., Gutierrez K. i wsp.: The European acamprozate trials: conclusions for research and therapy. J. Biomed. Sci. 2001, 8: 89–95. Rösner S., Leucht S., Lehert P., Soyka M.: Acamprosate supports abstinence, naltrexone prevents excessive drinking: evidence from meta-analysis with unreported outcomes. J. Psychopharmacology 2008, 22: 11–23. Rubio G., Jimenez-Arriero M.A., Ponce G. i wsp.: Naltrexone vs acamprosate: one year follow-up of alcohol dependence treatment. Alcohol Alcohol. 2001, 36: 419–425. Kiefer F., Jahn H., Tamaske T. i wsp.: Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo controlled study. Arch. Gen. Psychiatry 2003, 60: 92–99. Allen J.P., Litten R.Z.: Techniques to enhance compliance with disulfiram. Alcoholism Clinical and Experimental Research 1992, 16: 1035–1041. Brewer C., Meyers R.J., Johnsen J.: Does disulfiram help to prevent relapse in alcohol abuse? CNS Drugs 2000, 5: 329–341. De Sousa A., De Sousa A.: A one year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2004, 39: 528–531. Laaksonen E., Koski-Jannes A., Salaspuro M., Ahtinen H., Alho H.: A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2008, 43: 53–61. Pettinati H.M., Oslin D., Decker K.: Role of serotonin and serotonin-selective pharmacotherapy for alcohol dependence. CNS Spectr. 2000, 5: 33–46. Nunez E.V., Levin F.R.: Treatment of depression in patients with alcohol and other drug dependence. A meta-analysis. JAMA 2004, 291: 1887–1996. Martinotti G., Di Nicola M., Romanelli R. i wsp.: High and low dosage oxcarbazepine versus naltrexone for prevention of relapse in alcohol-dependent patients. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2007, 22: 149–156. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M. i wsp.: Aripiprazol in the treatment of patients with alcohol dependence: a double-blind, comparison trial vs. naltrexone. J Psychopharmacol. 2009, 23: 123–129. Monnelly E.P., Ciraulo D.A., Knapp C. i wsp.: Quetiapine for treatment of alcohol dependence. J. Clin. Psychopharmacol 2004, 24: 532–535.